新冠肺炎“炎症风暴”说 专家提醒不宜过度解读!发布日期:(2020-3-9) 点击次数:728 |
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最近关于新型冠状病毒肺炎(NCP)发生机理的文章甚多,尤其是“炎症风暴”被常常表述为重要机制。在目前抗击NCP的关键日子里,近期连续发行的第五版NCP(修订版)诊疗指南中,均没有提到NCP病人细胞免疫功能低下的相应治疗措施,甚至近日出版的《NCP防治药物实用手册》,共47页,也没有提到清除自由基、缓解骨髓抑制的相关措施。相反糖皮质激素治疗均列出了明确适应症。那么,NCP的“炎症风暴”真的常见吗?NCP的治疗是否应该回归到依据发病机理及其实验数据的“精准治疗”轨道上来?
一、“炎症风暴”说(丁香园kng-eIf2020-02-10):正常的炎症反应是受人体控制的。炎症风暴或者叫细胞因子瀑布是多种炎症,如感染(特别是病毒感染)、肿瘤、风湿免疫疾病过程中的一种机体免疫状态。是指超过了机体承受范围的炎症反应,是过度的免疫反应,不受机体控制。NCP在人体内并没有抗体。病毒一旦出现,全身多处的炎症因子就会被激活,如MCP-1、TNF-α、IFN-α、IFN-β、IL-1、IL-6等细胞因子,都被召集到肺部,同心协力消灭肺部病毒。因为产生了过度的细胞因子,在对肺部新冠病毒进行攻击的同时,这些细胞因子并不能分辨认出肺部正常细胞和病毒感染细胞,就会全部通吃。这样一来,肺部就可能会出现渗出液,最后形成胸腔积液等。
这个过程可以用“瀑布效应”来解释,大量细胞因子甚至导致肺脏之外的器官,比如心脏、肾脏、肝脏等器官被攻击或者因代谢病毒而受损。炎症风暴发生后,患者特别是合并基础疾病的病人,极有可能出现全身多器官功能衰竭。比如炎症风暴发生在肺部,那么过多的免疫细胞和组织液就会积聚,阻塞肺的空气进出,最终导致死亡。炎症风暴非常可怕,如果发生在老年人和基础疾病多的病人身上,很快就会出现呼吸加快、血氧饱和度下降、神志不清、肝肾功能损害等症状,这也是很多老年人病死率高的一大原因。虽然炎症风暴在轻症患者中出现的几率相对较低,但也有可能发生,千万不能忽视。应对炎症风暴:早识别、早干预,主要代表药物是糖皮质激素。并且密切观察病人的病情变化,进行CT复查。面对重症病人,医务人员需要把控好炎症风暴这一关,因为病人病情一旦进展,还可能会被第二次炎症风暴击垮。早期识别并干预可以尽量防止病情迅速恶化。
二、炎性因子风暴仅在特殊情况下出现(美籍华人乔人立,呼吸与危重症医学专家):“炎症风暴”,是不正规讨论NCP时(例如在微信群)常常听到的诱惑力名词,却不是医学术语。类似情况一般见于两种情况:1)炎性介质风暴,见于有效抗感染后,尤其寄生虫,造成大量感染原坏死物质入血引发的反应;在各种针对免疫分子的单克隆抗体大量作为药物使用后,免疫紊乱使得这种情况变得多见。2)免疫重建反应,典型见于艾滋病伴发结核患者,在艾滋病得到有效治疗后病情反而貌似恶化,机理是免疫力以及炎症反应能力的恢复。这些情况下可以短期试用激素缓解炎症反应。但必须再次强调,这些情况都是以原发感染原得到有效控制为必要前提,而且炎症反应本身多属自限性。
三、NCP与SARS在临床上高度同质:
1。病因:均为RNA冠状病毒,来自野生动物蝙蝠,基因序列同源性79%,最少可以认定为远方亲戚关系。
2。流行病学特点一致。
3。发病机理:1)均系气道粘膜血管紧张素转换酶Ⅱ(ACE2)介导进入上皮细胞等。2)细胞介质:NCP资料尚少;SARS:①白细胞产物,超氧负离子、过氧化氢、羟自由基等氧自由基;②调节淋巴细胞活性的细胞因子:IL-2和IL-4为正向因子,IL-10和TGF-B为负向因子;③激活巨噬细胞因子:IFN-γ、TNF-α、TNF-β、IL-5-10-12。④调节自身免疫因子IL-6、TNF-a、IFN-α。
4。病理学改变:NCP截至目前无病理学资料。SARS的靶器官主要在肺,脾脏和淋巴结等免疫器官亦是重要侵犯器官之一。部分患者脾脏肿大,但也有部分脾脏缩小,镜下可见白髓萎缩、淋巴细胞减少、组织细胞增多。部分人淋巴结肿大,镜下见淋巴滤泡均有萎缩,甚至消失,淋巴细胞减少,有的尚见出血及坏死。
5。临床表现和特征几乎一样。
6。外周血象(白细胞下降、淋巴细胞下降,包括嗜酸性粒细胞下降),T淋巴细胞亚群计数下降(包括CD3、CD4、CD8)及胸部CT变化特征与SARS一样。均呈现出骨髓抑制和细胞免疫功能下降的特征。
7。治疗方案中:1)关于糖皮质激素:NCP推荐剂量甲基强的松龙1-2mg/kg/d,疗程3-5天;SARS 指征稍宽,甲基强的松龙2-4mg/kg/d,疗程<4周。2)免疫调节:①SARS:胸腺肽、干扰素、静脉用丙种球蛋白等非特异性免疫增强剂对SARS的疗效尚不肯定,不推荐常规使用,SARS恢复期血清的临床疗效尚未被证实,对诊断明确的高危患者,可在严密观察下试用;②NCP指南未提及。3)G-CSF:在SARS与NCP均未提及。4)清除自由基:NCP及SARS均未提及。5)其他药物治疗措施两者大同小异。
四、从SARS发生机理看NCP的发生机理:
1。通过上述对NCP及SARS各种征象的比较,个人认为NCP与SARS发病机理高度一致或类似。
2.NCP可能的主要发病机理推测(医学内刊:林夕一梦2020-2-15):新冠病毒(n-CoV)通过空气中的飞沫传入人体,与血管紧张素转换酶Ⅱ(ACE2)受体结合,首先侵入并造成破坏的是鼻咽眼粘膜下、脾脏、骨髓里的某一群T淋巴细胞等免疫细胞,引起人体免疫力、免疫调节等各个功能损伤,然后导致免疫力低下,甚至局部缺陷。由于病毒自身对肺脏破坏性,加上肺部与外界相通的原因,主要病变出现在肺。同时也有消化系统等多脏病受累,肺部细胞本身损伤加上局部免疫缺陷,导致多种细菌病毒真菌混合感染,最终导致死亡。
3。该病主要影响细胞免疫:①潜伏期感染问题:病毒进入人身内即开始增殖,即不是首先到肺,而是在淋巴细胞和组织,增殖的后果产生免疫力低下和免疫异常,接着出现肺部损害,出现发热咳嗽。②肺部感染的混合性和复杂性,多见于免疫力低下的病人,而不是“炎症风暴”。
五、NCP的特殊“干预措施”:
首先特别强调两点:①大家都在应用的治疗不再重复。②在抗病毒药疗效不肯定,疫苗目前又不是一蹴而就的前提下,首先完善检查,看看各种激素水平,骨髓、外周血细胞学及免疫学变化,然后确定治疗方案。
1.NCP损伤的是免疫细胞(NK细胞、淋巴细胞下降),骨髓抑制(白细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞均下降)。在SARS期间,中山大学二院(2004中国医师进修杂志)<唯一一篇>,用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)治疗淋巴细胞减少,没有产生负面影响,没有加重肺炎。当时大家担心的白细胞作为炎症反应的主要效应细胞,其显著增加,可能加重肺部炎症反应,本文结果解除了我们的担忧。可能机制:体内rhG-CSF作用后,增加的中性粒细胞和淋巴细胞对抗原反应降低,从而上调患者的免疫功能,下调机体的炎症反应。
2。实验室结果明确显示(钟南山团队文章:淋巴细胞下降率82.1%,国内多中心SARS数据:淋巴细胞下降率81.1%)细胞免疫力下降(而T淋巴细胞起源于胸腺),应该常规予以胸腺肽类等增强细胞免疫的药。
3。自由基是SARS发生机理中的重要介质,维生素C(>3g/d,多篇资料报道其有抗病毒作用)、维生素E、谷胱甘肽类、甘草酸二铵类应常规应用。
4。糖皮质激素:关于“炎症风暴”,我认为在NCP与SARS一样,很少见到,临床所谓多见,主要依据胸部CT变化诊断,缺乏临床实验室数据支持。一旦把它作为重要发病机制,由于NCP无特效药物,这样会导致糖皮质激素在临床上的滥用,临床上会出现更多的混合难治感染者等等。对于NCP,WHO认为:除临床试验外,不推荐因病毒性肺炎或成人急性呼吸窘迫综合征(ARDS)而系统性应用糖皮质激素。我自己也在《NCP需要关注的30个问题》一文中做了多处表述,整体来讲,不论早期、轻症还是重症,均不建议使用。
专家介绍
冯起校 呼吸科专家、主任医师、教授
医疗擅长:肺部肿瘤、胸腔积液、支气管胸膜瘘、慢阻肺、哮喘的诊治。
在呼吸内镜的局部治疗方面拿了三个全国第一,1996年在《内镜》杂志首先报道了支气管镜引导下微波治疗肺癌术,1997年在《中华结核和呼吸》首先报道了支气管支架治疗气道狭窄,2016年3月,《南方日报》等报道完成国内首例内科胸腔镜引导下肺癌射频消融术。以第一作者在SCI、《中华结核和呼吸杂志》等核心刊物发表论文80篇,主编书籍5部,参编书籍4部,获省市成果奖10项。
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